Les Paisas (gentilé attribué aux habitants de Antioquia), sont connus pour leur esprit d’initiative. Ils ont fait de Medellin une ville avant-gardiste qui renaît de son ancienne réputation de cartel. C’est la seule ville qui possède un réseau métropolitain moderne.

Les Espagnols sont arrivés dans la région en 1541, elle était alors habitée par les indigènes Aburrae. Le conquistador Don Fransisco Herrera Campuzano fonda la ville de San Lorenzo en 1615, au niveau de l’emplacement du quartier actuel El Poblado.

Au XVIIIè siècle, des émigrants basques et juifs espagnols voulant échapper à la persécution de l’inquisition viennent s’y installer et développent l’agriculture et l’élevage.